Лекарственный справочник гэотар. Рекомбинантный эритропоэтин. Рекомбинантный человеческий эритропоэтин Эритропоэтин механизм действия

Эритропоэтин — это гликопептидный гормон, вырабатываемый надпочечниками и в небольшом количестве печенью. Он участвует в регулировке образования красных кровяных телец, синтезируемых в костном мозге. В задачу эритроцитов, в свою очередь, входит снабжение клеток кислородом. Влияние эритропоэтина на кроветворную способность человека, вызывает интерес учёных и спортивных тренеров, так как это дает возможность повысить ресурсы человеческого организма.

Эритропоэтин или, как принято обозначать его в медицине, ЭПО начинает вырабатываться даже при самом небольшом дефиците кислорода. Переносится гормон по организму сложным железосодержащим белком, гемоглобином.

Кислород же используется организмом для самых разных функций. Без него был бы невозможен синтез холестерина, желчной кислоты, гормонов стероидного ряда. Составляющих аминокислоты элементов и так далее. Кроме того, кислород расщепляет на безопасные элементы, токсины, яды, и ненужные лекарства.

При гипоксии, кислородном голодании, разрушаются внутренние органы, сердечно-сосудистая система, а главное – головной мозг. То есть, тяжелые случаи гипоксии заканчиваются смертью человека.

Гормон эритропоэтин попадая в кровь, превращает ретикуляциты в красные кровяные тельца, значительно повышая их количество, соответственно увеличивая переносимый ими кислород. При повышении уровня кислорода, в артериях поднимается давление, а кровь становится более вязкой.

ЭПО вырабатывается не только при гипоксии, стимулятором его выброса становится и глюкокортикоидод, синтезируемый надпочечником, в стрессовой ситуации. Такая особенность организма, позволяет ему за несколько секунд, повысить силу и скорость мышечных тканей, а приток кислота обеспечивает выносливость.

Работающий таким образом обмен веществ, позволил выжить человеку как виду, так как естественных врагов в дикой, первобытной природе, было предостаточно. При нападении хищника человек успевал убежать или победить в схватке с сильным животным.

Правда, такой всплеск активности синтеза кровяных телец, приводит к истощению запасов железа, меди, витаминов В9 и В12, поэтому после стрессовой ситуации, необходимо восстанавливать баланс этих веществ в организме. Древний человек восполнял запас железа и меди, съедая побежденное животное.

Причины отклонения от нормы

В организме человека, уровень различных гормонов крайне точно сбалансирован, то же касается и эритропоэтина. За норму у женщин принят диапазон содержания гормона от 8 до 30 МЕ/л. У мужчин соответственно 5,6 до 28,9 МЕ/л. Если же имеют место отклонение от нормы в большую или меньшую сторону, это может означать наличие каких-то патологий.

При повышенном уровне эритропоэтина количество эритроцитов должно быть высоким, если же оно низкое, то это говорит об анемии, которая и подавляет кроветворную функцию костного мозга.
Уровень эритропоэтина может быть понижен под действием окружающей среды, например в условиях высокогорья, бедного кислородом.
Обеднен6ие кислородом, несмотря на высокий уровень эритропоэтина может наступить в результате отравления организма дымом, например от сигарет.
Пониженный уровень эритропоэтина может быть вызван почечной недостаточностью или наличием кисты или опухоли в надпочечниках. Почки также перестают вырабатывать нужный гормон при мочекаменной болезни или наличия множественных кист в паренхиме органа.
Опухоли могут поражать и костный мозг, поэтому высокий уровень эритропоэтина в такой ситуации не вызывает притока красных кровяных телец.
Костный мозг подвержен самым разным патологиям от различных форм анемии до лейкоза и все они сопровождаются низким уровнем эритроцитов, лейкоцитов или тромбоцитов.
Если при повышенном уровне эритропоэтина кислород в крови всё равно не поднимается, это могут быть заболевания лёгких или сердечнососудистой системы.
Поражение головного мозга гемангиобластомой, приводит к нарушению уровня эритропоэтина в крови.
Синдром приобретённого иммунодефицита.
После трансплантации какого-либо органа, особенно костного мозга, происходит значительный гормональный сбой, сопровождаемый дефицитом эритроцитов.
Донорская сдачи крови, приводит к дефициту красных кровяных телец, несмотря на высокий уровень эритропоэтина.

Наличие всех упомянутых патологий и заболеваний становится поводом для длительной и трудоёмкой терапии, в ходе которой не только приводится в порядок гормональный и кислородный баланс в организме, но и устраняется сама причина возникновения такой ситуации.

Применение эритропоэтина в терапии

Множество болезней и состояний имеют лечение, с помощью гормональной терапии включая и препараты с эритропоэтином. Любое лечение в данном направлении назначает врач эндокринолог, так как даже самое незначительное отклонение в дозировке препарата может привести к опасному превышению или наоборот, занижению количества красных кровяных телец.

Лечение проводит как помощью препаратов подкожного ведения, так и внутривенного. В ходе лечения, больной регулярно проверяется на состав крови, уровень гемоглобина и содержание эритропоэтина в крови.

Важно понимать, что курс лечения эритропоэтином, подразумевает постепенное снижение количества принимаемого препарата, с тем, что бы организм сам восстанавливал необходимое количество гормонов. В результате правильного применения препаратов, полностью восстанавливается работа эндокринной системы.

К сведению, нормальный уровень гемоглобина составляет от 110 до 120 г/л, а соотношение эритроцитов к остальным элементам крови, должен быть на уровне 30 -35%.

На ряду с препаратами, содержащими эритропоэтин, больной должен принимать лекарства содержащие железо, фолиевую кислоту и витамины группы B, это восстанавливает в организме уровень веществ, используемых кроветворной системой.

Эритропоэтин в спорте

Широкое применение нашёл эритропоэтин в спорте. Его синтетические аналоги применяются для придания мышцам способности длительное время делать тяжёлую работу. Препараты, таким образом, воздействующие на организм атлета называются допинг.

Спортсмен принимающий допинг на основе эритропоэтина, способен долгое время, не чувствуя усталости, бежать, ехать на велосипеде или грести вёслами. Другими словами такой допинг нашёл применение в тех видах спорта, где нужно долгое равномерное усилие. А вот для спортсменов тяжеловесов он не очень хорошо подходит.

Расплатой за возможность долго бежать или крутить педали становится ускоренный метаболизм и сжигание всех запасов железа, фолиевой кислоты и других элементов кроветворной системы.

Было зарегистрировано несколько случаев со смертельным исходом, как раз среди велосипедистов, после чего препараты с эритропоэтином были официально признаны опасным допингом и их запретили употреблять. Все спортсмены, уличенные в применения эритропоэтина, были дисквалифицированы до конца жизни.

Допинг с эритропоэтином очень сложно определить по анализу крови или мочи спортсмена. Поэтому антидопинговые лаборатории с 1990 года занимаются разработкой способов обнаружения запрещенного препарата в пробах спортсменов. Так как синтетический гормон, по своему составу и действию, идентичен натуральному, к тому же присутствие его в крови объясняется стрессовой ситуацией, вызванной состязанием, обнаружить его крайне сложно.

Поэтому было принято решение, измерять не количество гормона в крови спортсменов, а уровень кислорода и гемоглобина. Хотя и такой метод измерения довольно субъективен, ведь кто-то перед стартом был спокоен, а накануне отдыхал, а кто-то долго тренировался и сильно нервничает.

Несмотря на спорность способов определения допинга в крови спортсмена, вывод в связи с применением препарата с эритропоэтином можно сделать простой – эффект от него может быть смертельным.

Но есть и другое мнение, родившееся в свете последних событий, связанных со спортивными состязаниями мирового значения, а именно олимпиадами. Главное для спортивных чиновников, не выявить спортсмена применяющего допинг, а снять с соревнований атлетов станы с неправильной с их точки зрения политикой. И мало кого в такой ситуации интересует, какой эффект создаёт на человека препарат.

В 1 мл раствора для подкожного и внутривенного введения содержится 500 МЕ или 2000 МЕ эпоэтина бета .

Форма выпуска

1 мл раствора в стеклянной ампуле; 5 ампул в контурной упаковке; 1 или 2 упаковки в пачке из бумаги.

Фармакологическое действие

Стимулирующее действие на гемопоэз .

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

– это очищенный гликопротеин , рекомбинантный аналог природного Эритропоэтина человека, который представляет собой фактор роста гематопоэза . Произведен благодаря генно-инженерным методам.

Увеличивает количество ретикулоцитов, активирует синтез в эритроцитах . Не влияет на лейкопоэз . Считается, что препарат взаимодействует с эритропоэтиновыми рецепторами на стенках клеток.

Фармакокинетика

После введения подкожно наибольшая концентрация в регистрируется через 14-26 часов. Время полувыведения составляет 15-26 часов, при внутривенном введении – до 12 часов.

Показания к применению

Для увеличения количества крови для последующей аутотрансфузии , чтобы избежать гемотрансфузии донорской крови.
Тяжелая анемия на фоне хронического типа.
Анемия при болезнях костного мозга и ряде хронических заболеваний ( , миелодиспластических заболеваниях, онкологических болезнях ).
Предупреждение анемии у недоношенных детей (до 34-й недели) с массой тела при рождении 0,75-1,5 кг.

Противопоказания

(не поддающаяся контролю), или в предшествующем лечению месяце, в прошлом, нестабильная , к эпоэтину бета.

Побочные действия

Явления со стороны нервной системы: , боль в голове, спутанность сознания.
Явления со стороны системы кровообращения: гипертонический криз, артериальная гипертония.
Аллергические реакции: сыпь, реакции анафилактоидного типа.
Явления со стороны свертывания крови и действие на анализ крови: тромботические осложнения, тромбоцитоз.
Явления со стороны метаболизма: гиперкалиемия.

Инструкция по применению (Способ и дозировка)

Инструкция на Эритропоэтин советует разрабатывать схему лечения индивидуально в зависимости от степени анемии , состояния больного и вида болезни.

Возможно внутривенное и подкожное введение. Первоначальная доза составляет 50-150 МЕ на килограмм веса, рекомендуемая кратность введения – через день.

Передозировка

При передозировке могут возникать эффекты, характерные для высокой степени активности действующего вещества. При очень высоком содержании возможно произведение флеботомии . Применяется симптоматическое лечение.

Взаимодействие

Препараты, активирующие кроветворение (препараты железа и другие) могут усиливать действие эпоэтина бета на гемопоэз .

Условия продажи

Возможно приобрести только по рецепту.

Условия хранения

Хранить в темном месте.
Хранить в диапазоне температур 2-8 градусов.
Беречь от детей.
Не замораживать.

Срок годности

Три года.

Особые указания

Советуется с осторожностью использовать средство при тромбоцитозе, печеночной или сосудистой недостаточности , при злокачественных онкологических заболеваниях , у пациентов с нефросклерозом.

Эффективность терапии уменьшается при недостатке железа в организме, а также при инфекционно-воспалительных поражениях или гемолизе .

Во время лечения советуется воздерживаться от управления мобильными механизмами и автотранспортом.

Аналоги Эритропоэтина

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Другие препараты Эритропоэтина (аналоги): Веро-Эпоэтин, Эпотал, Эпостим, Эпоэтин, Эритростим, Эритростим, Шанпоэтин, Гемакс, Бинокрит, Вепокс.

При беременности и лактации

В данные периоды возможен прием препаратов эпоэтина бета при наличии строгих показаний.

Гормон эритропоэтин вырабатывается клетками почек и в малой степени, печени. Он изучается с 1905 года с того времени, когда его исследованием начал заниматься французский доктор медицины Поль Карно. Он то и написал первую работу на тему — эритропоэтин, что это такое. Коротко – это ликопротеидовый гомон, связанный с функцией кроветворения. Как он работает и к чему приводит его дефицит или переизбыток в организме можно будет узнать далее.

Эритропоэтин вырабатывается в ситуации возникновения гипоксии, или кислородного голодания на молекулярном уровне. После попадания в косный мозг, эритропоэтин запускает процесс синтеза красных кровяных телец, или эритроцитов. И уже эритроциты начинают разносить по всем органам человека так необходимый ему кислород.

Количество эритроцитов в крови постоянно уменьшается в силу их короткой жизни, что-то около 3 месяцев. А с уменьшением их количества уменьшается и содержание кислорода в организме. Поэтому гормон эритропоэтин, необходим человеку постоянно, для обновления эритроцитов и подержания их количества в крови, на необходимом уровне.

Не следует забывать и о экстримальных случаях нехватки кислорода, например при большой кровопотере, или значительной физической нагрузке, когда потребность в кислороде возрастает в разы.

Также надо понимать что эритропоэз, процесс кроветворения, не может протекать без «строительного материала», в данном случае железа, витамина В12 и фолиевой кислоты. Так что наряду с ЭПО человек должен потреблять достаточное количество указанных элементов с пищей или в чистом виде в таблетках или инъекциях.

Норма эритропоэтина в крови здорового человека должна составлять 4,3 – 29 мМЕ/мл. Но при длительных физических нагрузках, эта норма возрастает в несколько раз. Такое явление происходит в организмах атлетов или людей занятых тяжёлым физическим трудом. В их организмах гормон должен вырабатываться постоянно и в больших количествах.

Любое нарушение уровня эритропоэтина говорит о том, что в организме имеет место какая-то патология. У человека начались проблемы с почками, печенью, костным мозгом или обменом веществ. В любом случае для точного диагноза делается анализ крови на эритропоэтины и изучаются внутренние органы.

Анализ крови

Анализ на эритропоэтин, проводится для того, что бы определить у пациента признаки анемии и её тип. Это состояние, характерно низким содержанием красных кровяных телец и, соответственно, эритропоэтина.

Анемия может быть средней тяжести и в тяжёлой форме. Последнее состояние опасно тем что без правильного лечении состояние больного будет ухудшаться из-за постоянно прогрессирующей болезни.

Анализ проводится регулярно в случаях хронических заболеваний почек или печени. Такое наблюдение за состоянием крови необходимо, что бы не допустить, резкого ухудшения состояние человека.

При высоком содержании эритроцитов в крови, так же назначается анализ на эритропоэтин. Ведь важно узнать, что явилось всплеском активности гормона. И кроме того, обилие эритроцитов в крови может вызвать тромбоз, что в конечном итоге может привести в закупорке крупного сосуда и смерти человека.

Повышенное содержание эритропоэтина

Повышенное содержание эритропоэтина при низком количестве эритроцитов, встречается гораздо чаще, чем обратная ситуация.

Вызывать такое состояние могут различные патологии:

Редко встречающееся заболевание — чистая аплазия красного костного мозга. Оно характерно низким содержанием эритроцитов, при этом уровень лейкоцитов и тромбоцитов остаётся нормальным.
К высокому содержанию эритропоэтина в крови, приводит хроническая кровопотеря. Например, при слабом кровотечении из анального сфинктера или желудочно-кишечных заболеваниях.
Вызывать анемию может нехватка микроэлементов участвующих в построении эритроцитов. Это фолиевая кислота, железо, витамин В12. То есть гормона в костном мозге много, а строить кровяные тельца не из чего.
В организме может развиться какой-либо тип лейкоза.
Так как эритропоэтин и другие гормоны, вырабатываются в почках и надпочечниках, повышенный уровень этих веществ в крови, может быть вызван появления в почке опухоли. Вообще любое повреждение почек приводит к нарушению уровня эритропоэтина – компрессионный удар, разрыв артерии и так далее.
Повышается уровень эритропоэтина при хроническом бронхите, или другом вирусном заболевании.
К передозировке гормона приводит сердечная недостаточность и застой крови.

В целом для определения причины повышенного содержания эритропоэтина, человек должен пройти почти полное обследование внутренних органов и сосудов с помощью различного медицинского оборудования — УЗИ, рентген ЭКГ, компьютерная томография и так далее.

Пониженное содержание эритропоэтина

Пониженное содержание эритропоэтина, встречается гораздо реже и вызывает его очень ограниченное количество патологий:

Хроническая почечная недостаточность, это основная причина снижение содержания эритропоэтина в крови.
Процедура диализа, так же снижает содержание эритропоэтина, но в этом случае норма быстро восстанавливается.
При заболеваниях костного мозга, а именно пролиферации, количество гормона в крови не играет роли. Поэтому оно самостоятельно снижается.
Понизить содержание эритропоэтина может приём некоторых лекарственных препаратов стероидного типа.
Беременность нередко сопровождается низким содержанием эритропоэтина.

Проведение анализа на эритропоэтин

Для того чтобы результат анализа на эритропоэтина отражал реальную картину, необходимо соблюдать ряд условий. Перед анализом за 3-5 дней, необходимо отказаться от приёма стероидных и гормональных препаратов. Если это невозможно по показаниям, то об этом надо предупредить врача лаборанта, что бы он сделал необходимые поправки при расшифровке результатов. Также перед анализом нельзя делать переливание крови или диализ. За 2-3 дня до анализа нужно прекратить заниматься спортом или тяжёлым физическим трудом.

Ну и последнее условие – все анализы на гормоны делаются натощак, в том числе и на эритропоэтин. Так что до сдачи крови, нельзя ни чего есть за 7-8 часов, а пить можно только простую воду.

Нормализация уровня эритропоэтина

Разобравшись с вопросом – что такое эритропоэтин, становится понятным, что нормализация его уровня в крови, зависит от лечения патологии вызывавшей дисбаланс гормона. То есть, после удаления из почек кисты, или лечения вирусного заболевания в скором времени уровень гормона вернётся в норму.

Но что бы ускорить этот процесс, фармакология разработала несколько препаратов помогающих быстрее продуцировать эритропоэтин. Или заменяющих его, на время терапии, на синтетические аналоги. Также такие препараты прописываются больным с анемией и хроническим заболеванием почек. Это может быть «Эпоэтин», «Эритростим», «Рекормон» или «Веро-эпоэтин». Все препараты назначаются только врачом, после сдачи всех необходимых анализов и прохождения других диагностических процедур.

Все перечисленные лекарственные средства, предписываются при вполне конкретных заболеваниях:

При хронической почечной недостаточности.
При доброкачественной опухоли почек или надпочечника. Также они применяются в период восстановления пациента после операции по удалению опухоли.
Препараты входят в комплекс реабилитационных мероприятий после прохождения пациентом химиотерапии.
При анемиях самого разного типа.
Препараты применяются как профилактическая мера, перед хирургической операцией, с возможной кровопотерей.
При выкармливании ребёнка родившегося с дефицитом веса или недоношенным.

Препараты имеют массу побочных эффектов, и при неправильной дозировке или схеме приёма, могут вызвать опасные для здоровья последствия.

Если в ходе приёма препарата у человека появилась сильная головная боль, тошнота, головокружение, рвота, начался понос и судороги следует немедленно, обратится к врачу.

Существуют и альтернативные препараты. Они содержат не чистый гормон эритропоэтин, а эпоэтин бета. Иначе это вещество называется — рекомбинантным гликопротеидом. Он состоит из 150 аминокислот, что позволяет ему создавать эритроциты из детерминированных клеток.

Так как состав данного препарата очень похож на настоящий гормон, его можно вводить подкожно или внутривенно. Скорость действия препарата не уступает натуральному гормону, что позволяет поднять не только уровень эритроцитов, но и показателей гемоглобина.

Ещё одним плюсом эпоэтин бета, является то, что в его состав входит железо, то есть строительный материал для производства эритроцитов. Таким образом препараты с эпоэтином бета, нашли себя не только в медицине но и в спорте. Так как эффект от него наступает уже через 15 после инъекции.

Эритропоэтин в спорте

Действие эритропоэтина на организм, знают и спортивные тренеры. Поэтому препараты, содержащие данный гормон, широко используется в спорте. Хотя международный олимпийский комитет и признал данные вещества допингом ещё в 1990 году. Сложность контроля за выполнением требованием МОК заключается в том, что эритропоэтин животного происхождения, крайне тяжело определить в организме.

Но ведь и правда, данный гормон вырабатывается в организме в момент наибольшей нагрузки, то есть во время состязания. Он там должен быть иначе человек умрёт. И его низкий уровень это скорее тревожный признак, а не норма. Но бывали случаи со смертельным исходом, и с рекомбинантным эритропоэтином. Умерло несколько велосипедистов в конце девяностых годов.

Так или иначе, но выявить спортсмена злоупотребляющего эритропоэтином, практически невозможно, поэтому атлеты всего мира на свой страх и риск используют препараты, содержащие данный гормон, многократно увеличивая силу мышц, а главное – их выносливость.

эритропоэтин рекомбинантный человеческий erythropoietinrecombinanthuman

Состав : в одном флаконе 1000/2000/5000 MEэпоэтина-бета в виде лиофилизированного вещества, что соответствует 8,3/16,6/41,5 мкг эритропоэтина.

1 ампула с растворителем содержит 1/2/5 мл воды д/инъекций.

Эпоэтин-бета, полученный методом генной инженерии, по своему аминокислотному Составу, биологическим и иммунологическим свойствам идентичен эритропоэтину, выделенному из мочи пациентов, страдающих анемией. Имеет наивысшую степень чистоты. До сих пор не обнаружено признаков образования антител к эпоэтину-бета у человека.

Синонимы : Ергех (Швр. «CilagA.G.»), Recormon(Ав. «BoehringerMannheim»).

Фармакологические свойства : эпоэтин-бета - это гликопротеид. Являясь митозостимулирующим фактором и гормоном дифференци-ровки клеток, способствует образованию эритроцитов из клеток-предшественников. Его продукция осуществляется и регулируется главным образом в ответ на изменения оксигенации тканей. Терапевтический эффект проявляется в увеличении гематокритного числа в течение 4 недель. Курс лечения 8-16 недель (в зависимости от дозировки).

Фармакокинетика : перирод полувыведения эпоэтина-бета при внутривенном введении Составляет 4-12 ч. При подкожном введении максимальная концентрация препарата в сыворотке достигается в среднем через 12 ч, конечный период полувыведения около 16 ч.

Биодоступность эпоэтина-бета при подкожном введении Составляет в среднем 46% от биодоступности при в/в введении.

Показания : заместительная терапия эритропоэтином больных почечной анемией при проведении диализа.

До начала лечения следует исключить другие причины анемии (дефицит витамина В 12 , фолиевой кислоты, железоалюминиевую интоксикацию), снижающие эффективность эритропоэтина.

По литературным данным, эритропоэтин эффективен при анемии больных СПИДом, леченных зидовудином.

Противопоказания : аллергические реакции на любой из компонентов препарата эритропоэтина, неконтролируемая гипертензия; возраст детей до 2 лет, а также период беременности и лактации (нет достаточного опыта).

Побочные явления : дозозависимое повышение артериального давления, обострение имеющейся гипертензии (следует назначать антигипертензивные средства, а также контролировать АД между диализами и особенно в начале лечения). У отдельных больных с нормальным и пониженным АД возможен гипертонический криз с явлениями энцефалопатии (головные боли, спутанность сознания и т.д.) и генерализованными тоникоклоническими судорожными припадками, требующими немедленной врачебной помощи и интенсивной терапии. Особое внимание следует обратить на внезапные колющие мигрене-подобные головные боли как опасный симптом.

При лечении рекормоном часто требуется увеличение дозы гепарина во время диализа из-за увеличения гематокритного числа. В случае недостаточной геларинизации возможна закупорка системы диализа.

Возможен тромбоз шунтов, особенно у больных, предрасположенных к гипотонии, а также с осложнениями в артериовенозной фистуле (стеноз, аневризма и др.). У таких больных рекомендуется держать под контролем шунты и проводить профилактику тромбозов путем назначения ацетилсалициловой кислоты.

Возможны также, особенно в начале лечения, симптомы, характерные для гриппа, головные боли, чувство слабости, головокружение, боли в костях, озноб после инъекции, судороги, аллергические реакции, усталость.

Меры предосторожности : эритропоэтин следует назначать с осторожностью при гипертензии (в т.ч. в анамнезе), злокачественных опухолях, эпилепсии (в т.ч. в анамнезе), тромбоцитозе, ишемической болезни, серповидно-клеточной анемии, инфаркте миокарда, сердечной недостаточности, аритмиях, экземе, акне, лихорадочных состояниях, экзантеме, остеомиелите и некрозе стоп, тромбозе нижней полой вены, обострении окклюзии периферических артерий, желудочно-кишечном и носовом кровотечениях, гематурии.

Эритропоэтин можно применять только в условиях стационара. После первого введения препарата больной должен находиться под наблюдением, особенно в течение первых четырех часов. Поскольку во время клинических испытаний отмечен случай анафилактоидной реакции, первая доза эритропоэтина должна вводиться под контролем врача. Во время лечения препаратом необходим еженедельный контроль АД и картины крови, особенно тромбоцитов, что особенно важно в первые 4 недели (во время лечения препаратом наблюдается умеренное, дозозависимое увеличение количества тромбоцитов в пределах нормы, особенно после в/в вливания, но по мере продолжения лечения оно снижается; тромбоцитоз развивается очень редко). Необходим также периодический контроль гематокритного числа до достижения величины 30-35 об.% (гемоглобин 10-12 г/дл), затем оно должно контролироваться еженедельно. В большинстве случаев с увеличением гематокритного числа одновременно снижается содержимое ферритина в сыворотке. Поэтому при уровне ферритина в сыворотке ниже 100 нг/мл или насыщении трансферрином менее 20% рекомендуется назначение внутрь железа в дозе 200-300 мг/день, а при необходимости и парентерально. В случае назначения препаратов железа доза эритропоэтина должна быть снижена для предупреждения интенсивного увеличения гемоглобина.

Во время коррекции анемии возможно повышение аппетита, что может привести к повышенному потреблению калия, гиперкалиемии. В первые месяцы лечения эритропоэтином следует контролировать содержание калия, креатинина, мочевины и фосфатов в сыворотке. Иногда требуется повышенная доза фосфатсвязывающих веществ (например, карбоната кальция). Необходимо контролировать функцию печени и обмен веществ. У больных с интоксикациями алюминием или инфекциями эффект эритропоэтина может быть замедлен или ослаблен. У больных, которым проводится противосудорожная терапия, возможно усиление судорог.

В отдельных случаях препарат может вызвать преходящее увеличение преддиализных показателей мочевины, креатинина и калия, что можно объяснить снижением тока плазмы или увеличением потребления белка. Обычно эти показатели снижаются после коррекции кровотока. Значительных изменений в режиме диализа при лечении эритропоэтином не наблюдалось.

У больных с пересаженной почкой в сочетании с серповидно-клеточной анемией эпоэтин-бета может вызвать острый гемолиз с отторжением трансплантата.

Проводимое лечение может повлиять на реактивность организма (на способность выполнять работу, требующую быстрой физической и психической реакции), особенно в начале лечения и при употреблении алкоголя.

Лекарственное взаимодействие : при лечении эритропоэтином с одновременным применением антигипертензивных средств возможен индивидуальный подбор доз.

Терапевтическая активность эритропоэтина может быть усилена одновременным назначением средств, влияющих на кроветворение (препаратов железа и т.д.).

Взаимодействие эритропоэтина с другими веществами в процессе клинических испытаний не выявлено.

Применение и дозировка : содержимое флакона растворяют в прилагаемом растворителе, не допуская превышения концентрации эпоэтина-бета 2000 МЕ/мл. Полученный раствор должен быть светлым и прозрачным. Его вводят подкожно или внутривенно. Неиспользованные остатки раствора во флаконе должны быть уничтожены. Раствор вводят в вену медленно (около 2 мин). Больным, находящимся на гемодиализе раствор вводят через артериовенозную фистулу после диализа. Биологическая активность пролонгированного раствора сохраняется неизмененной в течение 24 ч при температуре от 2 до 8°С. Однако, для гарантии стерильности приготовленный раствор следует использовать сразу же. Во избежание несовместимости или снижения активности препарата не рекомендуется: применять другой растворитель, смешивать препарат с другими лекарственными средствами или инъекционными растворами, применять стекло (пользоваться только пластмассовыми материалами для инъекций).

Лечение эритропоэтином проводится в две стадии.

НА СТАДИИ КОРРЕКЦИИ гематокритное число должно увеличиваться с 30 об.%, до 35 об.%. При подкожном введении начальная доза Составляет 20 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю или 10 МЕ/кг 7 раз в неделю. При недостаточном увеличении гематокритного числа (менее 0,5 об.% в неделю) дозу можно увеличивать каждые 4 недели на 20 МЕ/кг 3 раза в неделю или на 10 МЕ/кг 7 раз в неделю. При внутривенном введении препарата начальная доза Составляет 40 МЕ/кг 3 раза в неделю. Через 4 недели доза может быть увеличена до 80 МЕ/кг 3 раза в неделю. При необходимости ее увеличивают на 20 МЕ/кг 3 раза в неделю с месячным интервалом.

Независимо от пути введения максимальная доза не должна превышать 720 МЕ/кг в неделю.

Если гематокритное число увеличивается слишком быстро, т.е. более, чем на 4% в течение 2 недель, доза препарата должна быть снижена примерно на 20 МЕ/кг.

НА СТАДИИ ПОДДЕРЖАНИЯ гематокритного числа на уровне 30-35 об.% начальную поддерживающую дозу следует понизить до половины дозы предыдущей инъекции. Затем поддерживающую дозу подбирают индивидуально в одну или две недели так, чтобы гематокритное число не превышало 35 об.%.

Средняя поддерживающая доза Составляет примерно 30 МЕ/кг 3 раза в неделю после гемодиализа.

Передозировка : индивидуальная и дозозависимая. При передозировке могут развиться гипертензия и эритроцитоз. При гипертензии следует исключить нагрузку жидкостью. При эритроцитозе и гипергидратации, перед снижением веса путем выведения жидкости из организма необходимо провести венесекцию. Иначе может произойти дальнейшее увеличение гематокритного числа, что влечет за собой повышение вязкости. В случае резистентной гипертензии показано назначение антигипертензивных средств.

Форма выпуская : в упаковке 5/10 флаконов с лиофилизированным веществом и 5/10 ампул с растворителем.

Хранение : при температуре 2-8°С (в холодильнике). При транспортировке допускается изменение температурного режима, но не более, чем на 5 дней.

Рекормон не должен быть использован после срока годности, указанного на упаковке.

Лекарственная форма: раствор для внутривенного и подкожного введения Состав:

1 мл раствора содержит:

Действующее вещество:

Рекомбинантный эритропоэтин человека 500 ME или 2000 ME.

Вспомогательные вещества:

Альбумина раствор 10 % (в пересчете на сухой альбумин) - 2,5 мг.

Буфер изотонический цитратный: натрия цитрат -5,8 мг, натрия хлорид -5,84 мг, кислота лимонная - 0,057 мг, вода для инъекций - до 1 мл.

Описание:

Прозрачная бесцветная жидкость

Фармакотерапевтическая группа: гемопоэза стимулятор АТХ:

B.03.X.A Прочие стимуляторы гемопоэза

Фармакодинамика:

Эпоэтин бета - гликопротеид, специфически стимулирующий эритропоэз, активирует митоз и созревание эритроцитов из клеток-предшественников эритроцитарного ряда. Рекомбинантный синтезируется в клетках млекопитающих, в которые встроен ген, кодирующий человеческий эритропоэтин. По своему составу, биологическим и иммунологическим свойствам идентичен природному эритропоэтину человека. Введение эпоэтина бета приводит к повышению гемоглобина и гематокрита, улучшению кровоснабжения тканей и работы сердца. Наиболее выраженный эффект от применения эпоэтина бета наблюдается при анемиях, обусловленных хронической почечной недостаточностью. В очень редких случаях, при длительном применении эритропоэтина для терапии анемических состояний может наблюдаться образование нейтрализующих антител к эпоэтину бета с развитием парциальной красноклеточной аплазии или без неё.

Фармакокинетика:

При внутривенном введении Эритропоэтина у здоровых лиц и больных с уремией период полувыведения составляет 5-6 ч. При подкожном введении Эритропоэтина его концентрация в крови нарастает медленно и достигает максимума в период от 12 до 28 ч после введения, период полувыведения составляет 13-28 ч. При внутривенном введении период полувыведения составляет 4-12 ч. Биодоступность Эритропоэтина при подкожном введении составляет 25-40 %.

Показания:

Лечение анемии почечного генеза у больных хронической почечной недостаточностью, в т.ч. находящихся на диализе.

Профилактика и лечение анемии у взрослых больных с солидными опухолями, получающих химиотерапию препаратами платины, которые могут вызвать анемию ( 75 мг/м2 на цикл, 350 мг/м2 на цикл).

Лечение анемии у взрослых больных миеломной болезнью, неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности и хроническим лимфоцитарным лейкозом, получающих противоопухолевую терапию, при относительной недостаточности эндогенного эритропоэтина (она определяется как концентрация эритропоэтина в сыворотке, непропорционально низкая относительно степени анемии).

Увеличение объема донорской крови, предназначенной для последующей аутотрансфузии. При этом преимущества применения эпоэтина бета нужно соотнести с повышением риска тромбоэмболий при его применении. Больным с умеренной анемией (уровень гемоглобина 100-130 г/л или гематокрита 30-39 %, без дефицита железа) препарат назначают только в том случае, если получить достаточное количество консервированной крови не представляется возможным, а плановое крупное оперативное вмешательство может потребовать большого объема крови (>4 единиц для женщин или >5 единиц для мужчин).

Профилактика анемии у недоношенных новорожденных, родившихся с массой тела 750- 1500 г, до 34 недели беременности.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к препарату или его компонентам, парциальная красноклеточная аплазия после ранее проведенной терапии каким-либо эпоэтином бета, неконтролируемая артериальная гипертензия, невозможность проведения адекватной антикоагулянтной терапии, инфаркт миокарда в течение месяца после события, нестабильная стенокардия или повышенный риск тромбоза глубоких вен и тромбоэмболий в рамках преддепозитной программы сбора крови перед хирургическими операциями, порфирия.

С осторожностью: у больных с тромбозом (в анамнезе), со злокачественными новообразованиями, с серповидноклеточной анемией, с умеренной анемией без дефицита железа, с тромбоцитозом, с рефрактерной анемией, эпилепсией, хронической печеночной недостаточностью, нефросклерозом, у больных с массой тела менее 50 кг для увеличения объема донорской крови для последующей аутотрансфузии Беременность и лактация:

Так как достаточного опыта применения эритропоэтина при беременности и в период грудного вскармливания у человека нет, Эритропоэтин следует назначать только в том случае, если ожидаемые преимущества от его применения превышают возможный риск для плода и матери.

Способ применения и дозы:

Лечение анемии у больных с хронической почечной недостаточностью,

П/к или в/в. При в/в введении раствор следует вводить в течение 2 минут, больным на гемодиализе - через артериовенозный шунт в конце сеанса диализа. Больным, не находящимся на гемодиализе, предпочтительно вводить препарат п/к, во избежание пункции периферических вен.

Цель лечения - достижение уровня гематокрита, равного 30-35 %, или устранение необходимости переливания крови. Еженедельное возрастание гематокрита не должно превышать 0,5 %. Не следует превышать его уровень в 35 %. У больных с артериальной гипертензией, сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями еженедельное возрастание гематокрита и его целевые показатели следует определять индивидуально, в зависимости от клинической картины. Для некоторых больных оптимальный показатель гематокрита - ниже 30 %.

Лечение Эритропоэтином проводится в 2 этапа:

Начальная терапия (стадия коррекции). При п/к введении начальная доза составляет 20 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. При недостаточном повышении гематокрита (менее 0,5 % в неделю) дозу можно увеличивать ежемесячно на 20 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. Суммарную недельную дозу можно делить также на ежедневные введения в меньших дозах или вводить за один прием.

При в/в введении препарата начальная доза составляет 40 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. При недостаточном увеличении гематокрита через месяц дозу можно увеличить до 80 МЕ/кг 3 раза в неделю. Если возникает необходимость в дальнейшем повышении дозы, ее следует увеличивать на 20 МЕ/кг 3 раза в неделю с месячным интервалом. Независимо от способа введения высшая доза - не более 720 МЕ/кг массы тела в неделю.

Поддерживающая терапия.

Для поддержания гематокрита на уровне 30-35 %, сначала дозу следует уменьшить наполовину от дозы в предыдущей инъекции. Впоследствии поддерживающую дозу подбирают индивидуально, с интервалом в 1-2 нед. При п/к введении недельную дозу можно вводить однократно или за 3-7 введений в неделю.

У детей доза зависит от возраста (как правило, чем меньше возраст ребенка, тем более высокие дозы эпоэтина бета ему требуются). Однако, поскольку предсказать индивидуальный ответ не представляется возможным, начинать целесообразно с рекомендованного режима.

Лечение Эритропоэтином проводится, как правило, пожизненно. При необходимости его можно прервать в любое время.

Профилактика анемии у недоношенных новорожденных.

П/к в дозе 250 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. Лечение эпоэтином бета должно начинаться как можно раньше, предпочтительно с 3 дня жизни и продолжаться 6 нед.

Профилактика и лечение анемии у больных с солидными опухолями.

П/к, разделяя недельную дозу на 3-7 введений.

Больным с солидными опухолями, получающим химиотерапию препаратами платины, лечение Эритропоэтином показано при уровне гемоглобина до начала химиотерапии не выше 130 г/л. Начальная доза - 450 МЕ/кг массы тела в неделю. Если через 4 нед уровень гемоглобина повышается недостаточно, дозу следует удвоить. Продолжительность лечения - не более 3 нед после окончания химиотерапии.

Если во время первого цикла химиотерапии уровень гемоглобина, несмотря на лечение эпоэтином бета, снижается более чем на 10 г/л, дальнейшее применение препарата может быть неэффективно.

Следует избегать повышения гемоглобина более чем на 20 г/л в месяц или до уровня выше 140 г/л. При возрастании гемоглобина более чем на 20 г/л в месяц дозу эпоэтина бета необходимо снизить на 50 %. Если уровень гемоглобина превышает 140 г/л, препарат отменяют до тех пор, пока он не снизится до уровня <120 г/л, а затем возобновляют терапию в дозе, наполовину меньшей предшествующей недельной.

Лечение анемии у больных с миеломной болезнью, неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или хроническим лимфоцитарным лейкозом.

У больных с миеломной болезнью, неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или хроническим лимфоцитарным лейкозом обычно отмечается недостаточность эндогенного эритропоэтина. Ее диагностируют по соотношению между степенью анемии и недостаточной концентрацией эритропоэтина в сыворотке.

Относительная недостаточность эритропоэтина имеет место:

При уровне гемоглобина, г/л	Концентрация эритропоэтина в сыворотке, МЕ/мл
> 90 <100	< 100
> 80 < 90	<180
<80	<300

Вышеуказанные параметры следует определять не ранее чем через 7 дней после последней гемотрансфузии и последнего цикла цитотоксической химиотерапии.

Препарат вводят п/к; недельную дозу можно разделить на 3 или 7 введений. Рекомендованная начальная доза - 450 МЕ/кг массы тела в неделю. Если через 4 нед уровень гемоглобина повышается не менее чем на 10 г/л, лечение продолжают в той же дозе. Если через 4 нед гемоглобин повышается менее чем на 10 г/л, можно увеличить дозу до 900 МЕ/кг массы тела в неделю. Если через 8 нед лечения уровень гемоглобина не повысился хотя бы на 10 r /л, положительный эффект маловероятен, и препарат следует отменить.

Клинические исследования показали, что при хроническом лимфоцитарном лейкозе реакция на терапию эпоэтином бета наступает на 2 нед позже, чем у больных с миеломной болезнью, неходжкинской лимфомой и солидными опухолями. Лечение следует продолжать до 4 нед после окончания химиотерапии.

Высшая доза не должна превышать 900 МЕ/кг массы тела в неделю.

Если за 4 недели лечения уровень гемоглобина возрастает более чем на 20 г/л, дозу Эритропоэтина следует уменьшить наполовину. Если уровень гемоглобина превышает 140 г/л, лечение препаратом нужно прервать до снижения его до величины <130 г/л, после чего терапию возобновляют в дозе, наполовину меньшей предшествующей недельной. Лечение следует возобновлять только в том случае, если наиболее вероятной причиной анемии является недостаточность Эритропоэтина.

Подготовка больных к взятию донорской крови для последующей аутогемотрансфузии.

В/в или п/к два раза в неделю на протяжении 4 нед. В тех случаях, когда показатель гематокрита у больного (>33%) позволяет осуществить забор крови, вводят в конце процедуры. На протяжении всего курса лечения гематокрит не должен превышать 48%.

Дозу препарата определяет врач-трансфузиолог и хирург индивидуально, в зависимости от того, какой объем крови будет взят у больного и от его эритроцитарного резерва. Объем крови, который будет взят у больного, зависит от предполагаемой кровопотери, имеющихся в наличии методик консервации крови и общего состояния больного; он должен быть достаточным для того, чтобы избежать переливания крови от другого донора. Объем крови, который будет взят у больного, выражается в единицах (одна единица эквивалентна 180 мл эритроцитов).

Возможность донорства зависит, главным образом, от объема крови у данного пациента и исходного гематокрита. Оба показателя определяют эндогенный эритроцитарный резерв, который можно рассчитать по следующей формуле:

эндогенный эритроцитарный резерв = объем крови (мл) х (гематокрит - 33): 100

женщины: объем крови (мл) = 41 (мл/кг) х масса тела (кг) + 1200 (мл)

мужчины: объем крови (мл) = 44 (мл/кг) х масса тела (кг) + 1600 (мл) (при массе тела >45 кг).

Показание к применению Эритропоэтина и его разовая доза определяются по номограммам, исходя из требуемого объема донорской крови и эндогенного эритроцитарного резерва.

Высшая доза - при в/в введении не более 1600 МЕ/кг массы тела в неделю; при п/к введениии - 1200 МЕ/кг массы тела в неделю.

Побочные эффекты:

Нежелательные реакции перечислены в соответствии со следующей градацией: часто (>1 %, <10%); нечасто (>0,1 %, <1 %); редко (>0,01 %, <0,1 %); очень редко (<0,01 %), включая отдельные сообщения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: у больных анемией с хронической почечной недостаточностью наиболее часто - повышение артериального давления (АД) или усиление уже имеющейся артериальной гипертензии, особенно в случае быстрого повышения гематокрита. В этом случае рекомендуется назначать медикаментозную антигипертензивную терапию, при отсутствии эффекта рекомендуется временно прервать терапию эпоэтином бета. У отдельных больных (в т.ч. с ранее нормальным или низким АД) - гипертонический криз с явлениями энцефалопатии (головные боли, спутанность сознания, чувствительные и двигательные нарушения - нарушения речи, походки, вплоть до тонико-клонических судорог), требующих неотложной врачебной помощи и интенсивной терапии. Особое внимание следует обратить на внезапно возникающие мигренеподобные боли.

У больных с солидными опухолями, миеломной болезнью, неходжкинскими лимфомами или хроническим лимфоцитарным лейкозом редко могут отмечаться головные боли, повышение АД, которое может быть купировано назначением ЛС.

Со стороны органов кроветворения: у больных почечной недостаточностью и анемией может возникнуть дозозависимое увеличение числа тромбоцитов (не выходящее за пределы нормы и исчезающее при продолжении терапии) особенно после в/в введения. Очень редко развивается тромбоцитоз. Из-за повышения гематокрита часто требуется увеличить дозу гепарина во время гемодиализа. При неадекватной гепаринизиции возможна закупорка диализной системы. Может развиться тромбоз шунтов, особенно у больных с тенденцией к гипотензии или с осложнениями артериовенозной фистулы (например стеноз, аневризма и др.). В подобных ситуациях рекомендуется ранняя ревизия шунта и своевременная профилактика тромбозов (ацетилсалициловой кислотой).

В большинстве случаев одновременно с повышением гематокрита снижается содержание ферритина в сыворотке. В отдельных случаях у больных уремией - повышение уровней калия и фосфатов в сыворотке.

У некоторых больных с солидными опухолями, миеломной болезнью, неходжкинскими лимфомами или хроническим лимфоцитарным лейкозом отмечается снижение сывороточных показателей обмена железа. Клинические исследования показали, что частота тромбоэмболий у онкологических больных при лечении Эритропоэтином несколько выше, чем в отсутствие такой терапии или при использовании плацебо; однако четкой причинной связи с препаратом не установлено.

У недоношенных новорожденных в большинстве случаев отмечается снижение содержания ферритина в сыворотке, может отмечаться небольшое увеличение числа тромбоцитов, особенно на 12-14 день жизни.

У больных, готовящихся к сдаче крови для последующей аутотрансфузии и получающих , отмечается увеличение числа тромбоцитов, как правило, не выходящее за пределы нормы, и более высокая частота тромбоэмболических осложнений, хотя их причинная связь с применением препарата не установлена.

Прочие: редко - кожные аллергические реакции в виде сыпи, зуда, крапивницы или реакции в месте инъекции. Описаны отдельные случаи анафилактоидных реакций. Однако в контролируемых клинических исследованиях частота реакций повышенной чувствительности не увеличивалась.

В отдельных случаях, особенно в начале терапии, отмечались гриппоподобные симптомы, такие как лихорадка, озноб, головная боль, боли в конечностях и костях, недомогание.

Эти реакции были выражены слабо или умеренно и исчезали в течение нескольких часов или дней.

Передозировка:

Симптомы: гипертензия, эритроцитоз, гипергемоглобинемия, резкое увеличение

величины гематокрита.

Лечение: симптоматическое. В случае гипертензии необходимо исключить избыточную гидратацию. При наличии эритроцитоза и гипергидратации необходимы мероприятия по выведению избытка жидкости.

При высоком уровне гемоглобина и гематокрита показана флеботомия.

Взаимодействие: При одновременном применении Эритропоэтина и циклоспорина может возникнуть необходимость коррекции дозы последнего из-за увеличения его связывания эритроцитами. Опыт клинического применения Эритропоэтина до настоящего времени не выявил фактов его фармакологической несовместимости с другими лекарственными препаратами. Тем не менее, во избежание возможной несовместимости или снижения активности. Эритропоэтин нельзя смешивать с растворами других лекарственных препаратов Особые указания:

Поскольку в некоторых случаях отмечались анафилактоидные реакции, первая доза препарата должна вводиться под контролем врача.

Неадекватное применение препарата здоровыми людьми (например в качестве допинга) может вызвать резкое увеличение показателя гематокрита, сопровождающееся угрожающими жизни осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы.

Во время лечения необходимо еженедельно контролировать артериальное давление и проводить общий анализ крови, включая определение гематокрита, тромбоцитов и ферритина. В первые 8 недель терапии необходим еженедельный подсчет форменных элементов и особенно тромбоцитов. При увеличении числа тромбоцитов выше нормы или более чем на 150 109/л от исходной величины лечение Эритропоэтином следует прервать.

У больных с уремией, находящихся на гемодиализе, рекомендуется контролировать АД, в т.ч. между сеансами диализа. Из-за увеличения гематокрита часто требуется увеличить дозу гепарина, кроме того, необходима своевременная профилактика тромбозов и ранняя ревизия шунта. В пред- и послеоперационном периоде гемоглобин следует контролировать чаще, если его исходный уровень составлял менее 140 г/л. В ходе лечения Эритропоэтином необходимо периодически контролировать уровень калия и фосфатов в сыворотке крови. При возникновении гиперкалиемии необходимо временно отменить Эритропоэтин до нормализации концентрации калия.

В большинстве случаев одновременно с повышением гематокрита снижается уровень ферритина в сыворотке. Поэтому всем больным с анемией почечного генеза и с уровнем ферритина сыворотки менее 100 мкг/л или насыщением трансферрина менее 20 % рекомендуется пероральный прием препаратов железа в дозе 200-300 мг/сутки. Больным с онкологическими и гематологическими заболеваниями терапию препаратами железа проводят по тем же принципам, при этом пациентам с миеломной болезнью, неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или хроническим лимфоцитарным лейкозом с насыщением трансферрина менее 25 % можно вводить 100 мг железа в неделю в/в.

Недоношенным детям пероральная терапия препаратами железа в дозе 2 мг в сутки должна назначаться как можно раньше (не позднее чем на 14 день жизни). Дозу железа корригируют в зависимости от уровня сывороточного ферритина. Если он стойко сохраняется на уровне ниже 100 мкг/мл или есть другие признаки дефицита железа, дозу препаратов железа следует увеличить до 5-10 мг/сутки и проводить терапию до купирования признаков недостаточности железа.

При применении Эритропоэтина у женщин репродуктивного возраста возможно возобновление менструаций. Пациентку следует предупредить о возможности наступления беременности и необходимости применения надежных методов контрацепции до начала терапии.

Учитывая возможный более выраженный эффект Эритропоэтина, его доза не должна превышать дозу эпоэтина бета, использовавшегося в предыдущем курсе лечения. В течение первых двух недель дозу не изменяют, оценивают соотношение доза/ответ. После этого доза может быть уменьшена или увеличена по выше представленной схеме.

В период лечения до установления оптимальной поддерживающей дозы пациентам с уремией следует избегать занятий потенциально опасными видами деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, из-за увеличения риска повышения артериального давления в начале терапии.

Форма выпуска/дозировка: Раствор для внутривенного и подкожного введения 500 МЕ/мл или 2000 МЕ/мл Упаковка:

В ампулах по 1 мл. По 5 ампул в контурной ячейковой упаковке, по 1 или 2 контурных ячейковых упаковок и инструкцией по применению в пачке из картона.

Условия хранения:

В сухом, защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности:

2года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: ЛС-001854 Дата регистрации: 19.12.2011 Владелец Регистрационного удостоверения: БИННОФАРМ, ЗАО Россия Производитель: Дата обновления информации: 15.11.2015 Иллюстрированные инструкции